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张烽:19分钟详解经过菌群进步生物利费用的4大战略

咱们好,我是来自江南大学隶属医院,也是来自江南大学无锡医学院的张烽。那么我今日跟咱们共享的标题是《从肠道菌群视点重新去知道生物利费用》。

生物利费用,咱们能够理解为,日常的食物或许药物中的活性成分被机体吸收的速度和份额。

以药物为例,咱们口服药物今后,有一部分药物就经过胃肠道,最终进入粪便排出体外。

大部分的药物经过肠道的代谢和肠肝循环,在肝脏里有一部分被细胞色素酶 P450 所降解,在肠道里边也有一些药物被 P450 所降解。那么药物在肝脏和肠道的这种被降解的进程,咱们称之为首过消除效应。

剩余的这些抵达循环体系、发挥生物学效果的这些药物占口服药物的份额,咱们称之为生物利费用。

影响生物利费用的主要有两个方面,一个是胃肠道自身的生理情况,还有一个是食物或许药物自身的理化性质。

在咱们胃肠道里边,主要是食物或许药物的溶解度,假如比较低、不合格的话,会影响或许下降生物利费用。另一方面,假如它们在胃肠液中化学稳定性比较低、比较差的话,也会下降生物利费用。此外,还有肠屏障的通透性下降也会有影响。

那么最最重要的一点便是刚刚提到的,肠道和肝脏里边的首过消除效应,假如太强的话,也会下降生物利费用。

现在一般来说,经典的进步生物利费用的战略有以下几个方面。

假如咱们想进步药物的溶解度或许肠屏障的渗透性,能够对药物结构进行改造。比方说,咱们能够在药物上加一些基团,能够对药物的粒度进行破碎,使药物构成非晶的晶体,或许进行一些乳化的效果。

假如想进步药物在肠道的稳定性,咱们能够经过对药物的投送体系进行改造。比方,现在有比较多的文献去选用一种纳米技术,改造药物的投送体系。

别的,假如想下降首过消除效应,咱们也有一些办法,比方说能够用黄酮类的化合物去下降细胞色素酶活性。

可是在中药范畴有一个比较特别的现象,便是说咱们有许多中药的效果是很承认的,乃至说是一个很强的效果,可是你去检测血液中药物的浓度的话,会发现浓度很低或许乃至于彻底检测不到。

也便是说,它有一个很好的效果,可是有一个很低的生物利费用。那么这是为什么呢?这个引起了咱们极大的爱好。

近年来,在肠道菌群范畴的一系列展开,就为解说前面提到的这一种对立的、不一致的现象,供给了一些或许。

咱们都知道人体积聚了许多的共生微生物。在肠道里边共生的这些微生物,咱们称之为肠道菌群。它的品种有 500~1000 种,它跟咱们人体的健康和疾病有着亲近的联络,尤其是研讨比较多的,是会集在肠道菌群和代谢性疾病方面。

我在博士期间在导师赵立平教授的辅导下,完成了一项经过高膳食纤维的饮食对2型糖尿病进行干涉的临床试验,然后再去剖析肠道菌群在干涉进程中所起的效果。

咱们把 43 名 2 型糖尿病的患者随机分为两个组,一组是阿卡波糖加上一个惯例的糖尿病饮食辅导,别的一组是阿卡波糖,再去运用一套 WTP 膳食。这套 WTP 膳食是一套富含膳食纤维的饮食。

经过 1 周的洗改期,然后再经过 12 周的干涉期,别离去收集干涉前、中、后患者的血、尿、便的样本,检测生理生化方针的改变,以及经过粪便去检测肠道菌群元基因组测序,检测肠道菌群结构和功用的改变。

咱们发现,高纤维饮食能够明显的增强肠道中短链脂肪酸发生菌的丰度,进一步添加肠道里边短链脂肪酸的水平,然后短链脂肪酸能够去影响肠道的 L 细胞发生 GLP-1 等肠道激素,进一步发挥改进患者糖代谢的一个功用。

咱们又把干涉前和干涉后的菌群,别离移植给无菌动物,最终证明,肠道菌群的失调或许改进,是 2 型糖尿病的发生展开和改进的原因,它们之间存在这样一个因果关系。这个作业咱们宣布在 2018 年的Science上。

咱们就对这一个途径进行了小结。也便是说,有这样一些药物或许食物、功用性的食物,它能够被肠道里边的有利菌代谢发生一系列的有利物质,最终这些有利的代谢物能够透过肠壁进入到血液,进入循环体系,抵达靶器官发挥生物学的效应。

这儿边研讨最多的便是膳食纤维、低聚糖等等,这些杂乱的碳水化合物能够被肠道里边的有利菌代谢为一系列的短链脂肪酸,比方说乙酸、丁酸、丙酸等等。

许多中药,比方说像灵芝、黄精、虫草里边提取出来的多糖,也能够被肠道菌群代谢发生这种短链脂肪酸。这也能够部分地解说,有一些中药或许是经过多糖,由肠道菌群代谢今后发生短链脂肪酸,最终发挥效果的。

别的再举一个比较风趣的比如,这个是与我协作的江南大学食物专业的赵伟教授,他的团队所做的一个研讨。

他们从甘草里边提取出来甘草酸,甘草酸是具有必定的抗癌、抗炎的效果。这些甘草酸在肠道里边很简单被降解构成一个物质叫 GAMG。不管是甘草酸,仍是 GAMG,都能够在肠道里边与它们的受体,或许说它们的结合位点相结合。然后,透过肠壁进入血液。

可是,甘草酸的这种结合或许说再解离到血液中的效果比较弱,所以在血液中检测甘草酸的浓度是比较低的,也便是说甘草酸的生物利费用并不高。

可是假如你去检测 GAMG,你会发现它能够更简单、更快、更明显的透过肠壁进入血液,去发挥生物活性的效果。也便是说 GAMG 有一个更高的生物利费用和生物活性,最终去发挥更强的抗癌、抗炎效果等等。

讲到这儿咱们应该能想到,假如说咱们把甘草酸作为一个药物,或许说直接打针给人的话,或许它的效果就不可、比较弱,可是假如把 GAMG 做成药物或许会有一个更好的效果。我觉得在中药范畴或许这一类代谢的进程仍是比较多的。

刚刚提到的是,食物和药物自身被肠道菌群代谢,能够发生一些生物活性物质。

那么其实还有一些药物,比方说现在研讨比较多的二甲双胍、小檗碱,现在以为它们也能够去调理咱们的肠道菌群。它们能够去富集肠道中的短链脂肪酸发生菌,可是这些短链脂肪酸并不是来源于这个药物自身。这些药物是调理肠道菌群,使之代谢从食物中摄取到的碳水化合物,最终生成的短链脂肪酸。所以它的亲本化合物是不一样的。

其实在许多的药物上,这两条途径也不能截然分隔,尤其在中药里边。因为不能承认那些有利的物质究竟是不是直接来源于中药自身,那么这也是咱们值得在这个范畴里边进一步研讨的。

刚刚咱们讲到的是,这些食物或许药物能够去调理肠道菌群,去促进这些有利菌把一些物质转变成一些有利的代谢物去发挥效果。

其实咱们肠道里边也有一些有害菌,它能够去代谢一些有害的物质生成有害的代谢产品,去发挥一些有害的效果。咱们也能够经过一些食物或许药物,去按捺肠道里边的有害菌代谢发生有害物质。

比方说,食物中胆碱能够经过胆碱代谢发生菌最终发生 TMA,进入血液,经过肠肝循环到了肝脏,加氧今后变成 TMAO,那么咱们知道 TMAO 是与动脉粥样硬化亲近相关的。咱们能够经过一些食物或许药物去调理肠道菌群,按捺 TMAO 的生成。

比方说,经过白藜芦醇促进小鼠中Bacteroides、Lactobacillus 、Bifidobacterium和Akkermansia这些有利细菌的增殖,另一方面去按捺Prevotella和 Ruminococcaceae 这些有害菌的丰度,削减 TMA 的生成,进一步下降血液中 TMAO 的浓度。

此外咱们也能够经过膳食纤维去富集Akkermansia和Bifidobacterium,按捺一些时机致病菌发生 LPS 或许 TMA。

咱们能够运用黄芩的提取物与二甲双胍一同运用,下降一些细菌的丰度,使胆汁酸被解离而不被重吸收,使次级胆酸的浓度下降。

那么这个便是第三条途径。

咱们在 2019 年查阅文献的时分发现,Andrew Goodman 试验室连续在Nature和Science各宣布了一篇论文,便是讲肠道菌群也能代谢药物变成一些无效的成分。

比方说他们宣布在Nature的这篇文章,他们把 271 种药物和 76 种细菌在体外进行共培育,相当于一个棋盘滴定,然后他们用 LC-MS 去看代谢物的浓度。首要去看一下这些药物在培育基中还有多少的浓度,以及生成的这些有害物质或许一些小分子物质有多少的浓度。

成果他们发现,有 176 种药物能被 76 种细菌中的至少一种细菌所代谢,能够发生许多的小分子的物质,其中有一些便是有害物质。这也便是这些药物发生毒副效果的一种或许的机制。

别的,他们宣布在Science的这篇文章做了一个动物试验。他们用无菌动物和野生型的小鼠,一同去检测药物的生物利费用。经过比照有菌和无菌,看宿主和细菌在这个进程中别离起了多大的效果。也便是它们关于药物的生物利费用的影响,它们的贡献度是百分之多少。

成果他们发现,也是让咱们比较吃惊的一个当地,便是细菌或许说菌群在药物代谢中起到的效果达到了 70%。这个是一个十分高的份额,也便是说细菌的效果现已高过了宿主的效果。

咱们就把这一个途径总结为第四条途径。也便是说食物和药物能够按捺肠道菌群代谢方针的药物,防止菌群将咱们需求的药物转变为无效的成分;反之,假如不然菌群会使药物的有效成分下降、无效成分升高,它就会使生物利费用下降,另一方面也或许会发生一些毒副效果。比方说氨氯地平便是这样一个比如。

假如咱们能够找到一些药物,把代谢方针药物的细菌的浓度给按捺住,那么咱们就能够进步方针药物自身的生物利费用。

其实在这个方面现已有人做了一些探究。比方说,有人发现抗生素,不管你是用氨苄青霉素,仍是头孢类的药物,都能够按捺肠道菌群代谢药物变成无效的成分,进步药物的生物利费用。

别的益生菌也有这样的效果。比方说,大肠杆菌的一个益生菌株,它能够去添加胺碘酮及其代谢物去乙胺碘酮的生物利费用。

益生元在这个里边的效果,现在咱们还没有找到确凿的依据。可是有一篇文章发现运用益生元能够进步药物的效果。从另一个旁边面来说,益生元或许是按捺了肠道菌群代谢药物,进步它的生物利费用。这个仍是值得进一步研讨的。

咱们对这些途径以及办法进行一个总结。

第一个,咱们能够去调理肠道菌群,使有利的代谢物水平增高,或许能够直接去使有利代谢物更多的进入到血液。

第二个,咱们经过某些药物去调理菌群,使它代谢食物中的有利物质转变为更多的有利代谢物,发挥生物学效果。

第三个,咱们下降发生有害物质的这些细菌。

第四个,咱们按捺把方针药物降解为无效成分的这些细菌。

那么详细的战略能够分为 4 个方面。

第一个,假如咱们现已承认某些小分子的代谢物,是有这种生物活性的,那么咱们就能够直接把这种代谢物做成药物,乃至能够做成打针液直接给患者运用。

第二个,你能够把这些承认的有利菌——不管是能够直接代谢药物的,或许说是促进菌群去代谢食物中有利成分的,或许说是按捺有害菌的——这些有利菌直接去移植给宿主。

第三个,咱们能够经过益生元等等这些手法,直接去富集肠道里边的益生菌或许去按捺有害菌。

最终一个,假如咱们能够构建发生这种有利代谢物的工程菌,把它移植给宿主,也能发挥这样的效果。

当然这 4 种办法并不是每种都悉数针对上面说的 4 条途径。那么有些或许对这 4 条途径都有用,但有些或许只在 2 种或许 3 种途径中能够发挥效果。

咱们跟江南大学赵伟教授团队一同协作撰写了这样一篇总述,宣布在本年 5 月份的Microbiology and Molecular Biology Reviews上面。

因为咱们看到了许多的药物或许食物能够经过肠道菌群进步生物利费用,所以咱们现在现已连续的展开一系列的食物、功用性的食物或许药物,经过改进肠道菌群进步生物利费用的一系列的研讨。

有些咱们现已做完了,有些或许还在进行中,那么也期望将来有更多的时机经过《肠·道》这个渠道与咱们共享。

最终十分感谢咱们。

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