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以“毒”攻毒:病毒疗法抗癌有何新进展?

癌症逝世率逐年上升,难治性癌症以及复发的顽固性癌患者越来越多,开发全新的癌症疗法火烧眉毛。2017 年以 CAR-T 为代表的免疫细胞疗法,让全球生物医药范畴的科学界和本钱界为之张狂。可是细胞疗法现在仅对游离型血癌展示出巨大威力,面临实体癌却束手无策。

近年来,越来越多的研讨人员初步探究病毒在癌症上的潜力。那么,病毒疗法开展现状怎么?有什么新进展?

今日咱们特别编译宣布在New Scientist杂志上关于运用病毒疗法抗癌的文章,期望为相关的工业人士和诸位读者带来一些帮忙和启示。

抗癌新疗法

十年前,Randy Russell 发现自己小腿胫骨上长了颗小痣,成果是皮肤癌。他把它切掉了,但接着他又找到了另一个,随后越来越多,而每次他都会把肿瘤切除去。

他说:“通过 10 到 11 次手术后,我的病况恶化了,一方面是因为疾病医治所需的昂扬费用逐步使我败尽家业,另一方面是因为效果越来越差。”

终究,他被奉告生命已到止境。“他们说,‘你还有六七个月的时刻。仍是回家吧,静待生命终究一刻。’”随后,Russel 就拾掇东西预备回他在佐治亚州罗克斯普林的家了。

可是当 Russell 行将启航时,一位医师追到大厅对他喊道:“能够去范德堡试试新疗法!”

几周后,在田纳西州纳什维尔邻近的范德堡大学医学中心,医师将一种实验性药物打针到 Russell 的肿瘤中。每次他回去,肿瘤都仅有本来的一半巨细。“真是太奇特了,”他说,“终究医师跟我说,‘看,咱们现已给不了你任何帮忙了。因为它现已不见了。’”

这种实验药物叫做 T-VEC,它实际上是一种活病毒,为了确保效果及药物安全性,研讨人员现已对其进行过改造,使其对 Russell 的健康细胞是安全的,而对癌细胞则是丧命的。

这是有史以来第一个被同意用于医治癌症的病毒,不过现在现已有许多种病毒进入了实验阶段。

这些抗癌病毒给咱们供给了一种强有力的可消除肿瘤的新办法,不仅仅是因为它们直接效果于肿瘤细胞,更因为它们能够影响免疫系统来一起对立肿瘤细胞。当结合其他癌症免疫疗法时,抗癌病毒会变得特别有用。

变“毒”为药

一般,病毒对人体是有害的,比方从小打小闹的一般流感病毒到极具毁灭性的埃博拉病毒。但它们也有正面影响。

关于病毒能够医治癌症的报导最早是在 1904 年,其时有一位医师标明,一位白血病患者得流感后,血液中的癌细胞急剧下降。尔后,又有许多其他相似报导说到,癌症患者在偶感病毒后病况有所改善。

由此估测,之所以会呈现这种状况,或许是因为比起正常细胞,病毒更简单感染和杀死癌细胞。

Theolytics的 Charlotte Casebourne 谈道,病毒特别喜爱那些长于免疫逃逸的细胞。除此之外,病毒也很喜爱那些可快速割裂繁衍的细胞,比方大大都癌细胞。

当病毒侵入细胞后,会进行许多自我仿制,随后损坏宿主细胞使其裂解并释放出许多子代病毒,这些子代病毒持续感染其他细胞,不断循环。

伦敦巴茨癌症研讨所的 Gunnel Hallden 说:“一个病毒侵入癌细胞后,会释放出 10,000 个病毒。”

随后,关于病毒会在肿瘤中快速繁衍的估测,在 20 世纪 50 时代初步研讨的几项人体实验中得到证明。例如,其间有项研讨是以 30 位患有宫颈癌的妇女为研讨方针,成果发现她们在感染了腺病毒后,肿瘤暂时得以缩小。

这些具有开辟含义的实验往往都能得到活泼反应,但它们却从未在任何国家得到临床运用同意,这主要是出于对其安全性的忧虑。到了 20 世纪 90 时代,生物学家初步研讨病毒改造办法,以使其具有能够杀死癌细胞而又不会损伤健康细胞的才干,这项研讨使病毒疗法得到了越来越多的重视。

Onyx-015 是首个在人体中进行实验的病毒,这是一种被删除了部分基因的腺病毒,因而它只能侵略一些特定的宿主细胞并进行仿制,而这些宿主细胞有个一起之处,便是 p53 基因活泼度不高,就如大大都癌细胞。终究,实验成果证明了这个病毒的安全性,而与此同时,一些肿瘤也得以缩小。

此外,这些前期实验也提醒了一些至关重要的定论:病毒之所以能够杀死癌细胞,并非彻底依托直接感染肿瘤细胞并使其裂解,这其间也有通过影响免疫系统使其帮忙抗癌的要素。

肿瘤细胞以多种办法逃避免疫系统进犯,比方,荫蔽在正常细胞的防护盾后边,或许运用健康细胞宣布的信号来独爱免疫系统不要进犯肿瘤细胞。

尽管如此,病毒也能够影响免疫系统发生激烈应对,乃至能处理肿瘤细胞赖以生存的“别进犯我”信号。当病毒使细胞裂解时,会释放出许多碎片,这其间就有专门针对肿瘤的碎片。

英国萨里大学的 Hardev Pandha 说:“此刻,你正在清洗许多癌细胞。”这些碎片能够有用揭穿癌细胞的假装,使其露出于免疫系统,并使免疫系统将癌细胞作为靶向方针。

这种由病毒引起的癌症免疫应对或许与病毒直接杀灭效果平等重要,乃至有过之而无不及。Pandha 说:“病毒无法确保能够进入每一个癌细胞。”

这便是 T-VEC 病毒在规划之初就兼具增强免疫应对和杀死癌细胞两种功用的原因。

T-VEC病毒

首要,研讨小组选取了一种单纯疱疹病毒,并移除了一个基因,使其无法战胜细胞防护。大都癌细胞都封闭了细胞防护功用,这就使得疱疹病毒能够在大大都癌细胞中活泼仿制,却无法在健康细胞中仿制。

研讨人员还删除了一些能使病毒感染皮肤和神经细胞的基因。最重要的是,他们为 GM-CSF 蛋白质增加了某些基因,使其能增强免疫系统对裂解后癌细胞碎片的应对才干。

有一项临床实验是以不能手术切除的黑色素瘤患者为研讨方针的,成果发现在 T-VEC 病毒的效果下,有三分之一患者的肿瘤得到缩小。

在这之后,美国食物和药物管理局和欧洲药品管理局同意了 T-VEC 病毒疗法的运用。在上述临床实验中,有 16%的患者的肿瘤消失了。

北卡罗来纳大学的 David Ollila 剖析了美国三个医疗中心的 T-VEC 病毒疗法医治成果。“人们或许想知道,‘嘿,在临床运用中,这种药物是否真如预期那样有用?’”Ollila 道。

他的研讨小组发现,在承受医治的患者中,39%的患者的肿瘤得到铲除。Ollila 标明,这成功反映出,医师现在现已认识到了哪种类型的患者最有或许从此疗法中获益。

T-VEC 病毒疗法的副效果也很小,这意味着患者能够在打针后直接回家。

“我听说过许多有关化疗、放射、疾病等等的可怕故事。可是我觉得我的医治办法很棒,”Russell 说,“它就像一次自驾游,没有任何副效果,是的,一点儿也没有。紧接着第二天我就去上班了。”

进步病毒效果

为了让病毒能引起更强的免疫应对,生物学家们的主意连绵不断。因而,下一代的病毒疗法应该会愈加有用。

先来举个比如,将病毒与免疫疗法相结合现已彻底改变了癌症医治办法,二者结合发生的效果要比单一疗法更好。

例如,阻挠癌细胞运用“别进犯我”信号的新药也对许多癌症医治发生了很好的效果。但这类被称为免疫检查点抑制剂的药物并非对每个人都有用。只要当你的免疫系统在肿瘤构成“别进犯我”信号之前,能够先一步辨认并追寻癌细胞,这类药物才干真实起效果。

T-VEC 研发团队成员 Robert Coffin 说:“这就需求人体内对肿瘤有预存免疫应对,然后才干免除‘别进犯我’的刹车。可是大大都患者往往没有这种对立肿瘤的预存免疫力。”

一初步,世界各地的许许多多研讨团队都在企图寻觅其间原因,以及探究激起这种预存免疫应对的办法。

其间有一种战略是运用个性化癌症疫苗。要制作这种疫苗,办法之一是提取肿瘤细胞并将其破碎,然后将细胞碎片与免疫细胞碎片混合,这些免疫细胞也是从受医治者身上提取而来的。以此办法使免疫细胞在被打针回患者体内之前能够具有癌症辨认才干。

“这十分复杂,而且需求消耗许多时刻。”Coffin 谈道,他现在正运营着 Replimune 公司,这是一家研发抗癌病毒的英国公司。

运用现成的病毒在人体内做相同的工作其实更快也更廉价,而且当与免疫医治药物合作运用时效果或许更好。

有一项研讨黑色素瘤患者实验,将 T-VEC 与免疫医治药物易普利姆玛联合运用,成果标明联合运用的效果是独自运用 T-VEC 病毒疗法的两倍。现在还有几项相似实验正在进行中。

与此同时,研讨人员正企图改造病毒,使其能更有用地触发免疫应对。为了制作 RP1 病毒,Coffin 和他在 Replimune 的团队初步选择了 200 株疱疹病毒,从中找到一株最能杀死癌细胞的病毒。

随后他们对其全副武装:增加一个能使细胞在逝世前交融在一起的基因,和一个能增强对破碎癌细胞碎片免疫应对的 GM-CSF 基因。这种通过强化的病毒现已进入人体实验阶段,而且从实验一初步就现已别离设置了独自运用和与其他药物联合运用两种状况。

当然,进入实验阶段并不意味着一定能成功。到现在为止,T-VEC 仍然是仅有获批的病毒。而其他几个都未能成功获批。

例如本年8月,就有一项关于 Pexa-Vec 病毒疗法的大型世界实验被监管当局叫停,原因在于该疗法在实验中没有表现出任何有利于晚期肝癌患者的成果。

这些实验失利有几个原因。像 Pexa-Vec 病毒疗法这类实验所触及的都是众所周知的医治难度较大的癌症。

“当一种新的病毒疗法发生,而其首要方针是难治性脑癌时,我的心总会猛地一沉,因为这一定是一切癌症里最难医治的。”Pandha 说道,他的团队在初步研讨中取得了杰出的成果而且刚作了相关陈述的是关于用另一种改进病毒医治膀胱癌的研讨成果。

他以为,在着手研讨如此高难度的应战方针之前,研讨人员应该先以较简单的方针为研讨方针,找出并树立癌症病毒疗法的规范办法。

Coffin 以为,还有一个原因是,研讨人员因为过于忧虑药物安全性,所以选取的都是“弱”病毒。

Casebourne 也觉得他们为了药物安全性而选取现有病毒的做法过于故步自封了。不同于那些对现有病毒微调的做法,她的 Theolytics 公司正在研发数千种变异病毒,再从中挑出效果最好的病毒。换句话说,便是通过进化病毒来到达更好的杀死癌细胞的效果。

加州期望之城癌症中心的 Yuman Fong 也选用了相似的办法。

他的团队通过研发数百种不同的牛痘病毒,然后实验哪些病毒能够杀死培养皿中的 60 种不同人体癌细胞,随后,这些病毒通过动物安全性实验,并根据其所能引起的免疫应对的强度,从中选择出了 CF33 病毒,这个病毒十分有远景。相关临床实验将于本年打开。

除此之外,还有许多研讨成果也充满期望。例如,Halldén 最新研讨标明,她研发的一种病毒能够杀死围绕在胰腺癌周围并起到维护效果的结缔组织细胞。

她说:“这些结缔组织细胞便是胰腺癌很难医治的其间一个原因。”牛津大学的 Kerry Fisher 及其团队在病毒中增加了一种基因,使其能够损坏肿瘤周围正常细胞的维护层。

与此同时,伦敦帝国理工学院的 Amin Hajitou 正在进行的研讨彻底不同于大部分研讨团队,他所选用的病毒正常状况下只进犯细菌而无法在人体中仿制。他的研讨团队对病毒进行了改造,以便病毒将有毒蛋白质的 DNA 序列注入癌细胞中。

除了研发更好、更有用的抗癌病毒外,许多研讨人员还企图研发能直接打针到血液中并直达体内遍地癌症方位的菌株,而不是对肿瘤进行挨个打针。

科学家关于进步病毒效果的主意层出不穷,对此许多大型制药公司也初步亲近重视。现在判别病毒疗法是否能成为各类癌症的普适疗法还为时过早。但对某些人来说,“病毒”现已成为救命良药。和 Russell 相同,第一批承受 T-VEC 医治的患者中,许多人在五年乃至更长时刻内都没有复发,这足以让医师称之为治好。

Coffin 标明:“这是癌症病毒疗法的初步。”

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